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靶向肿瘤代谢和策略 靶向肿瘤代谢和策略 靶向肿瘤代谢和策略 靶向肿瘤代谢和策略 靶向肿瘤代谢和策略 肿瘤：机体在各种致癌因素作用下，局部组织细胞在基因水平上失去对自身生长的调控，导致机体异常增生而形成的新生物。 目 录 CONTENTS 肿瘤细胞的代谢特征 肿瘤细胞代谢的变化与肿瘤主要特征之间的联系 针对肿瘤细胞代谢的治疗措施 肿瘤：机体在各种致癌因素作用下，局部组织细胞在基因水平上失去对自身生长的调控，导致机体异常增生而形成的新生物。 细胞：是一切生物的形态结构和功能活动的基本单位；是构成生物有机体的基本结构单位；是代谢与功能的基本单位；是生物有机体生长发育的基本单位；是遗传的基本单位。 细胞：是一切生物的形态结构和功能活动的基本单位；是构成生物有机体的基本结构单位；是代谢与功能的基本单位；是生物有机体生长发育的基本单位；是遗传的基本单位。 前言 早在 1920 年，德国生物化学家 Otto Warburg 就发现了肿瘤细胞代谢的特点 - 高水平的糖酵解作用，并据此拿下了第二个诺贝尔奖。Warburg 认为，肿瘤发生的最初原因是线粒体呼吸功能障碍，为了维持细胞生存和满足大分子合成的需要，细胞选择激活另一种能量代谢方式 - 有氧糖酵解 (aerobicglycolysis)。 糖酵解：由10步酶促反应组成的糖分解代谢途径。通过该途径，一分子葡萄糖转化为两分子丙酮酸，同时净生成两分子ATP和两分子NADH。 功能障碍：指身体、心里不能发挥正常的功能。分为器官水平的病损、个体水平的残疾、社会水平的残障。 呼吸：机体与外界环境之间的气体交换过程。 能量代谢：生理学中通常将深谷体内物质代谢过程中伴随发生的能量的释放、转移、储存和利用称为能量代谢。 肿瘤细胞的代谢特征 肿瘤细胞的代谢特征 能够自己产生促进细胞生长的信号 具有对抗生长抑制信号的能力 细胞处于无限增殖状态 能够逃避细胞凋亡 自主获取新生血管及营养 具有侵袭和转移的能力 以葡萄糖酵解为主要惟一的能量获取方式 抑制：细胞功能变化由强变弱的过程称为抑制。 凋亡：活体内个别细胞程序性细胞死亡的表现形式，是由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序导致的细胞主动性死亡方式，在形态和生化特征上有别于坏死。 糖酵解：由10步酶促反应组成的糖分解代谢途径。通过该途径，一分子葡萄糖转化为两分子丙酮酸，同时净生成两分子ATP和两分子NADH。 （肿瘤细胞） 糖酵解 乳酸等 有机酸 可改变肿瘤细胞微环境，有助于肿瘤侵袭和免疫逃逸 乳酸盐 间质细胞吸收并降解 为癌细胞供能，又能用作OXPHOS 辅酶Ⅱ，NADPH NADPH使得肿瘤细胞具有抗氧化防御功能，以抵抗对其有害的细胞微环境和化学治疗药物 糖酵解途径的中间产物 癌细胞利用糖酵解途径的中间产物进行合成代谢反应 缺氧诱导因子 肿瘤细胞 促进HIF表达 促进其增殖、启动肿瘤血管新生、躲避细胞凋亡程序等 促进肿瘤细胞糖酵解 肿瘤细胞在有氧条件下大量摄取葡萄糖并产生乳酸，该现象被称为“Warburg效应” 免疫：指机体事变和排除非己抗原异物，以维护内部环境平衡和稳定的生理功能。其功能包括防御、自身稳定和免疫监视三方面。 环境：是指某一特定生物体或生物群体周围一切事物的总和，包括空间及直接或间接影响该生物体或生物群体生存的各种因素 吸收：食物经过消化后形成的小分子物质,以及维生素、无机盐和水通过消化道粘膜上皮细胞进入血液和淋巴的过程。 辅酶：是一类可以将化学基团从一个酶转移到另一个酶上的有机小分子，与酶较为松散地结合，对于特定酶的活性发挥是必要的。有许多维他命及其衍生物，如核黄素、硫胺素和叶酸，都属于辅酶。这些化合物无法由人体合成，必须通过饮食补充。不同的辅酶能够携带的化学基团也不同：NAD或NADP+携带氢离子，辅酶A携带乙酰基，叶酸携带甲酰基，S-腺苷基蛋氨酸也可携带甲酰基。 肿瘤细胞代谢的变化与肿瘤主要特征之间的联系 肿瘤细胞代谢的变化与肿瘤主要特征之间的联系 组织侵袭和转移 免疫逃避 持续性血管发生 生长信号的自给自足 凋亡逃避 无限复制的潜能 免疫：指机体事变和排除非己抗原异物，以维护内部环境平衡和稳定的生理功能。其功能包括防御、自身稳定和免疫监视三方面。 生长信号的自给自足 正常细胞需外源性刺激信号启动对营养物质的摄取，糖酵解可直接启动肿瘤细胞对营养物质的摄取并为肿瘤细胞提供自主、直接的营养物质摄取信号。 凋亡逃避 癌细胞具有抵抗线粒体膜透化作用（MMP），而MMP是凋亡中的决定性步骤。 凋亡：活体内个别细胞程序性细胞死亡的表现形式，是由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序导致的细胞主动性死亡方式，在形态和生化特征上有别于坏死。 无限复制的潜能 为了确保复制的潜能，肿瘤细胞常突变或丢失衰老诱导蛋白如p53，因为低氧