肿瘤免疫治疗的前世今生.pptx

肿瘤免疫治疗的昨天今天和明天 肿瘤免疫的昨天 肿瘤免疫治疗的基本原理 什么是肿瘤免疫治疗？ 肿瘤免疫治疗：通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫 反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法 免疫治疗方法： 单克隆抗体类免疫检查点抑制剂 治疗性抗体 癌症疫苗 细胞治疗 小分子抑制剂等 Dunn, GP,et al. Immunity 2004;21:137-48 免疫清除 免疫平衡 免疫逃避 肿瘤免疫治疗的理论基础 免疫监视（immune surveillance）和肿瘤免疫编辑（tumor immunoediting） 免疫系统能够识别和清除新出现的“非已”成分，包括肿瘤细胞 发生基因突变的肿瘤细胞能否形成肿瘤取决于肿瘤细胞与免疫系统之间相互作用的结果 肿瘤逃避免疫的机制 肿瘤逃避免疫机制非常复杂并且互相重叠 Tumor cells CD8+ T cell A. 肿瘤抗原无效提呈 Treg MDSC B. 免疫抑制细胞的募集(Tregs, MDSCs) CD8+ T cell CD4+ T cell   TGF-β ARG1 iNOS C. 免疫抑制因子的释放 VE APC TGF-β IDO IL-10 D. T 细胞检查点的失调 antigen-presenting cell; ARG1, arginase 1; IDO, indoleamine 2,3- deoxygenase; IL, interferon; iNOS, inducible nitric oxide synthase; MDSC, myeloid-derived suppressor cell; MHC, major histocompatibility complex; TCR, T cell receptor; TGF-β, transforming growth factor-β; Treg, regulatory Vesely MD et al. Annu Rev Immunol. 2011;29:235-271. 抗肿瘤免疫反应：固有免疫和适应性免疫 抗肿瘤固有免疫 抗肿瘤适应性免疫 人体固有免疫系统对肿瘤细胞进行识别并呈递 给获得性免疫系统，产生肿瘤特异性T细胞 由抗原刺激产生，表现为肿瘤特异性免疫细胞 对特异性免疫应答和免疫记忆 Dranoff G, et al. Nat Rev Cancer 2004;4:11-22. 肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）就是存在肿瘤组织中已被激活的淋巴细胞，是与癌细胞进行过一线战斗的免疫细胞，拥有精准的癌细胞识别和杀伤能力，由T细胞、B细胞和NK细胞等免疫细胞组成。 CTL在免疫学里是细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T lymphocyte）的缩写。 细胞毒性T淋巴细胞（CTL），是白细胞的亚部，为一种特异T细胞，专门分泌各种细胞因子参与免疫作用。对某些病毒、肿瘤细胞等抗原物质具有杀伤作用，与自然杀伤细胞构成机体抗病毒、抗肿瘤免疫的重要防线。 细胞毒性T淋细胞又称杀伤性T淋巴细胞，是机体抗肿瘤机制的重要环节，也是肿瘤免疫过继疗法主要效应细胞之一。 APC= antigen presenting cell，抗原提呈细胞，是指具有摄取、处理及提呈康源能力的细胞，它本身是先天免疫（固有免疫）的一部分。 MHC（major histocompatibility complex，组织相容性复合体，MHC）是一组编码动物主要组织相容性抗原的基因群的统称，最主要的功能是参与免疫调节，表达异常可能出现肿瘤性疾病或者风湿免疫性疾病。 血管 淋巴结 肿瘤 T细胞动员和激活 （抗原呈递细胞 & T细胞） T细胞迁移至肿瘤 （细胞毒性T细胞） T细胞浸润肿瘤 （细胞毒性T细胞，内皮细胞） 识别肿瘤细胞 （细胞毒性T细胞，肿瘤细胞） 杀伤肿瘤细胞 肿瘤细胞抗原释放 肿瘤抗原呈递 （树突状细胞、抗原呈递细胞） T细胞介导的细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要免疫反应 7 Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10. 抗肿瘤免疫的主要效应细胞和分子 效应细胞和效应分子已应用于临床作为免疫治疗疗效评价指标 Janeway CA, et al. Immunobiology. 2008; Pardoll D. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–264; Vivier E, et al. Nat Immunol. 2008;9:503–510. 初始T细胞必须活化才能发挥抗肿瘤效应 T cell APC T细胞无能a 只有抗原信号 1 T cell APC T细胞无活化 只有协同刺激