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药物非临床ADME试验 指导原则和研究实例 中国科学院上海药物研究所 上海药物代谢研究中心 钟大放 2019-01-17

药物非临床药代动力学研究技术指导原则 • 研究项目 • 概述 –血药浓度-时间曲线 • 基本原则 –受试动物数 • 试验设计 –采样点 –口服给药 –总体要求 –重复给药 –生物样品分析方法 –血药浓度测定 –药动学参数 –研究项目 –应提供的数据 • 数据处理与分析 –吸收 –分布 • 实验结果与评价 –排泄 • 附录 –与血浆蛋白结合 –生物样品分析方法 –生物转化 –药物代谢酶和转运体 –放射性同位素技术应用 –物质平衡

概述：非临床药代动力学

• 通过体外和动物体内的研究方法，结束药物在体内的动态变化规 律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、 代谢和排泄（ADME）的过程和特征。

• 在药物评价中的作用 药物 –阐明作用机制 化学 –选择动物的依据 –定量评估的基础 药效 药代 毒理 –给药方案设计 学 动力学 学 –制剂质量评估 临床 药理

非临床药代动力学研究的基本原则

 试验目的明确

 试验设计合理

 分析方法可靠

 所得参数全面，满足评价要求

 对实验结果进行综合分析与评价

 具体问题具体分析

试验设计总体要求

• 受试药物：质量检验报告

• 试验动物：小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型猪、猴 –在考虑与人体药代动力学性质相关的前提下，尽可能性质与毒理学和药效学 研究相同的动物 –尽量在动物清醒状态下试验，同一动物多次采样 –两种，一种为啮齿类动物，一种为非啮齿类动物 –经口给药不宜选用兔等食草类动物

• 剂量选择 –三个剂量组：低剂量与动物最低有效剂量基本一致，中、高剂量按一定比例 增加 –不同物种之间可根据体表面积或药物暴露量进行剂量换算 –考察体内药动学是否为线性

• 给药途径：尽可能与临床用药一致